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　　《異塵餘生 3》故事敘述全球核爆事件發生於 2077 年，這讓全美的人民幾乎都罹難了，但只有在 Vault101 底下受 Vault-Tec 庇護的居民們能夠平安的生存。有一天清晨，主角醒來，發現父親為了一些未知的因素離開了 Vault 101，主角開始踏上他的旅程，去找尋真理以及父親。

玩家將會在此體驗到一個從未來而來的多腕機器人 - Mr. Handy 大肆地破壞你的宴會，在此玩家將會反擊並且開始體驗並且練習這款遊戲的及時第一人稱射擊系統。此遊戲特殊的戰鬥系統 - V.A.T.S. ﹝VAULT-TEC ASSISTED TARGETING SYSTEM﹞的作用是可讓玩家可以切換到第一人稱的視野，在及時的狀態下向敵人進攻。

遊戲中也將得到最忠實的助手﹝兼寵物﹞ - Dogmeat，牠具有非常強的攻擊能力，能夠迅速地撕裂敵人。你還可以命令牠全面搜尋地面上的彈藥以及藥品。

本遊戲最經典的敵人就是骷髏，最低階級的是一般性骷髏 - 型態就跟人一樣，只不過長得相當醜，相對的也比較理性一點。第二階級是兇猛骷髏，相當其有攻擊性，像是狂亂的野獸。第三階級則是兇猛骷髏的再進化，是兇猛骷髏遭受到輻射攻擊之後，突變而成的品種，具備治療的能力。

對付這些機械骷髏的方法有兩種，其申之一是破壞他們最脆弱的頭部，或是植入病毒控制這些骷髏，讓他們為你而戰。